儿童癌症是导致儿童死亡的主要原因，其中髓母细胞瘤（MB）是最常见的儿童恶性脑肿瘤。尽管积极采取手术切除、标准电离放疗和化疗等治疗手段，高危MB患者的预后仍然不乐观。“免疫疗法”在改善脑癌预后方面展现出良好的前景，当前的免疫治疗主要聚焦于T细胞的使用和激活，然而在脑肿瘤的治疗中仍面临诸多挑战，这些挑战主要源于抑制T细胞在肿瘤内浸润和活化的免疫敌对微环境。因其免疫惰性特征，大多数脑肿瘤对于基于T细胞的免疫疗法表现出“耐药性”。

在脑肿瘤中，主要的免疫抑制来源是肿瘤相关的髓系细胞，尤其是以“巨噬细胞”为主的非肿瘤细胞群体。肿瘤相关巨噬细胞往往经历M2极化，并分泌如白细胞介素10、转化生长因子-β和精氨酸酶1等免疫抑制因子，进而引发肿瘤免疫抑制。因此，迫切需要开发有希望的新方法来重编程巨噬细胞，以应对肿瘤对免疫治疗的耐药性。

放疗（RT）通常被视为一种能够刺激抗肿瘤免疫的“原位疫苗接种”疗法，其通过造成肿瘤细胞破裂来释放免疫细胞可识别的肿瘤特异性抗原。越来越多的研究证据表明，超高剂量率放疗（即FLASHRT，剂量率≥40 Gy/s）的辐射递送不仅能够提高放疗的治疗比例，还能降低正常组织毒性。考虑到保护正常脑功能和神经认知益处的极端重要性，FLASHRT在儿童脑肿瘤治疗中展现出广阔前景。

尽管FLASH放疗对正常组织的毒性可能较低，使其在实体瘤治疗中成为一种期望的疗法，但其对肿瘤免疫治疗效果的具体机制仍待深入研究。通过使用髓母细胞瘤的基因工程小鼠模型，我们的研究发现，FLASH辐射可以促进肿瘤巨噬细胞的促炎极化。单细胞转录组分析显示，FLASH质子束辐射使巨噬细胞向促炎表型转变，同时增加T细胞的浸润。此外，FLASH辐射在特定诱导条件下降低了过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）和精氨酸酶1的表达，从而抑制了免疫抑制巨噬细胞的极化机制。FLASH辐射通过消除脂质氧化酶表达及其氧化低密度脂质产生，进一步降低了PPARγ活性，而标准辐射则导致巨噬细胞中活性氧依赖的PPARγ激活。

值得注意的是，FLASH放疗能够提升嵌合抗原受体（CAR）T细胞的浸润和活化，同时使髓母细胞瘤对GD2CAR-T细胞疗法产生敏感性。因此，FLASH放疗通过重编程巨噬细胞的脂质代谢来逆转肿瘤免疫抑制。FLASH-CAR放射免疫疗法的联合应用可能为实体瘤的治疗带来激动人心的新机遇。我们期待着这一领域的进一步发展，尤其是人生就是博-尊龙凯时在推动医学进步、提升生命质量方面的贡献。